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Les principes de la surencapsulation destinée à la préparation des fournitures cliniques pour les essais à l’insu

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Alexander Wellems
Directeur de la fabrication, Ropack Pharma Solutions

Au cours du processus de mise en marché d’un médicament, il faut comparer le candidat à des médicaments approuvés pour démontrer son efficacité et sa sécurité, entre autres. Pour faire cette comparaison, on réalise des études cliniques à l’insu. L’un des moyens les plus efficaces de préparer les médicaments approuvés et les drogues expérimentales pour ces essais est de placer la forme pharmaceutique dans une capsule de gélatine, laquelle permet de faire en sorte que le patient ignore le produit qui lui est administré. Bien que le procédé de surencapsulation paraisse simple, il comporte plusieurs facteurs à considérer.

Les formes pharmaceutiques doivent toutes avoir la même apparence. En utilisant une capsule de gélatine, on conserve l’aspect extérieur. Toutefois, il faut réfléchir à sa couleur. Une capsule plus claire peut créer un effet d’ombrage qui permet de voir la forme pharmaceutique à travers l’enveloppe. De plus, les pigments utilisés pour colorer la capsule de gélatine dure doivent être pris en considération, car les normes des organisations diffèrent au sujet des quantités de colorants (p. ex., les oxydes de fer) que les patients peuvent ingérer.

Comme la capsule de gélatine est plus grosse que la forme pharmaceutique, cette dernière risque de produire un son de hochet lorsqu’on secoue la capsule. Pour que les médicaments ne puissent pas être distingués, il est important de choisir un produit de remplissage qui permet d’éviter un tel son ou qui crée le même son dans tous les produits. Le produit choisi devrait déjà être l’un des ingrédients inactifs de la forme pharmaceutique à tester. Sinon, la forme pharmaceutique risque d’interagir avec celui-ci. Par ailleurs, des interactions bien connues (des réactions de réticulation) entre les capsules de gélatine et le lactose peuvent ralentir la dissolution de la capsule de gélatine et ainsi nuire à la performance de la forme pharmaceutique surencapsulée.

La sensation au toucher et le poids des formes pharmaceutiques préparées doivent aussi être identiques. Un patient ne devrait pas être en mesure de presser les côtés de la capsule pour sentir la forme pharmaceutique ou pouvoir détecter une différence de poids. On utilise le plus souvent un produit de remplissage pour faire en sorte que le patient ne pourra pas percevoir la différence en palpant la capsule. Un écart de poids inférieur à entre les diverses formes préparées est habituellement acceptable.

La conception et le but de l’étude devraient aussi être pris en compte. Les enfants peuvent avoir de la difficulté à avaler une capsule plus grosse. Si sa taille n’est pas mûrement réfléchie, les patients risquent de ne pas respecter les conditions indiquées.

Enfin, lorsque l’on prépare des formes pharmaceutiques pour des essais à l’insu, on doit s’assurer de préserver la performance et l’intégrité de la forme étudiée. Pour protéger la performance et la qualité du produit surencapsulé — pourvu que le produit de remplissage soit un excipient commun —, il faut dissoudre les formes pharmaceutiques surencapsulées et nettes dans plusieurs milieux. L’analyse standard est de 12 unités dans trois milieux (p. ex., pH 1,2, 4,5 et 6,8). Les données obtenues devraient être évaluées par une analyse précise et résumées. De plus, le produit surencapsulé devrait être mis en stabilité simultanée pour surveiller les caractéristiques de qualité (teneur, dissolution, produits de dégradation, etc.).

La réglementation des médicaments dans l’Union européenne, volume 4, Directives de l’UE sur les bonnes pratiques de fabrication : Produits médicinaux à usage humain et vétérinaire — annexe 3, 2010

ISPE Good Practice Guide, Comparator Management, 2012.

Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs – General Considerations, mars 2014.

DBcaps(R) Capsules Daily Intakes for Colorants, Capsugel, 2013

Alteration in Dissolution Characteristics of Gelatin-Containing Formulations, Pharmaceutical Technology avril 2002.

Alex Wellems est directeur de la fabrication chez Ropack Pharma Solutions, qui soutient les projets de formes orales solides depuis la formulation initiale et la fabrication, l’emballage et la distribution cliniques jusqu’à la fabrication et l’emballage commerciaux. Il travaille depuis plus de 13 ans dans le secteur du développement de médicaments, se consacrant plus particulièrement à la préparation d’essais cliniques et au transfert de technologie. Il possède un baccalauréat en génie chimique de l’Université Case Western Reserve.

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ALEXANDER WELLEMS
Directeur de la fabrication, Ropack Pharma Solutions
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